Joel e Ellie terão de procurar por munições ao longo da aventura, então esqueçam as cenas com grandes tiroteios como em Uncharted. Haverá situações em que os dois terão que se ajudar e por vezes de uma forma dita menos óbvia.
Apesar de no trailer Joel parecer um tipo durão, na verdade ele tem tanto medo quanto a Ellie, e tenta evitar os confrontos com o inimigo ao máximo. Os inimigos serão mais rápidos e ágeis que os de Uncharted. E o fungo que toma conta da mente e do corpo dos seus hospedeiros é altamente infeccioso, motivo pelo qual Joel e Ellie correm após matarem os seus adversários, mas também porque têm medo que o som dos disparos atraia ainda mais inimigos.
A Naughty Dog mostrou-se preocupada que se façam comparações com Uncharted, dizendo que The Last of Us será um jogo com uma visão completamente diferente. No que diz respeito a gráficos, o jogo utiliza um novo sistema de iluminação e um novo tipo de renderização.