Bioshock Infinite se passa em 1912, tirando os jogadores da submersa Rapture e os colocando em Columbia, uma cidade imensa nos céus. Na trama, Booker DeWitt, ex-agente da agência Pinkerton de investigação e segurança particular, é enviado para resgatar a jovem Elizabeth, presa em Columbia desde criança. Os dois, depois de estabelecer uma relação que amplia suas habilidades, precisam escapar da cidade condenada, que está literalmente despencando das nuvens.