Mass Effect 3 seguirá os eventos da DLC de Mass Effect 2, Arrival, e o protagonista mais uma vez será Commander Shepard, em uma missão em que ele tenta salvar a galáxia da ameaça dos Reapers, juntando todas as civilizações da galáxia, enquanto precisa lidar com a Cerberus, que decidiu se virar contra ele.
