Em primeiro lugar foi revelado que existe uma zona de quarentena na cidade de Boston, EUA, militarizada que controla a infeção do fungo. É aqui que começa o jogo. Ellie está nessa zona de proteção, mas aparentemente alguém pediu a Joel para que pudesse retirar Ellie de lá, embora ainda não se saibam as razões. Joel atua no jogo como um traficante de drogas e armas que se coloca dentro da zona de quarentena, por isso é o homem ideal para tirar Ellie, uma órfã, da zona.
Joel provavelmente faz parte de uma fação de caçadores, um grupo que atua à margem da lei. Diferente de Ellie, que já nasceu após o início da infeção, há 20 anos, Joel é um homem durão e isso é demonstrado em uma parte do que foi mostrado, que quando confrontado com problemas ele chegou a deixar Ellie para trás, voltando para a resgatar apenas devido ao pedido no leito da morte de um amigo.
Pela informação da GameInformer, as novas imagens mostram um tipo de soldados que guardam a zona de quarentena, que passam constantemente um scanner pelas pessoas para verem se estão contaminadas. Se estiverem serão abatidas na hora.
O fungo espalha-se pelo ar, e é mostrado uma imagem onde Joel tem uma mascara de gás para proteção. Apesar de se espalhar pelo ar, ele só se propaga pelo corpo se estivermos numa zona fechada, com grande concentração do fungo.
Foram dadas também informações sobre a forma como irão ocorrer os combates com os inimigos, mais precisasmente os necrófagos, que andam em busca de cadáveres e pilhagens.
Diferente de Uncharted, em The Last of Us os tiroteios serão mais realistas, onde a falta de armamento será uma constante e uma única bala na arma pode mesmo matar. Por isso os inimigos terão cuidado ao se aproximar de Joel e se virem que ele tem a arma sem balas, agem de forma diferente.
A Naughty Dog chama a esta IA de "Balance of power". O estúdio quer que os inimigos também tenham emoções e personalidade para que possam se adaptar de forma dinâmica às situações.
Diferente também de Uncharted, agora se ficarmos feridos não basta apenas nos escondermos e esperar para recuperarmos a vida, para isso teremos mesmo que usar medicamentos e ter tempo para os aplicar.
Devido ao tom mais sério de The Last of Us, nenhum dos personagens irá poder fazer os saltos e escaladas que vimos Nathan Drake fazer em Uncharted. Os dois personagens do jogo têm coisas que apenas um deles pode fazer, embora ainda não saibamos quais são eles.