Dead Rising 3 vai amarrar as pontas soltas da história dos outros dois jogos da série Dead Rising, segundo uma fonte disse ao site Siliconera. Esta é a mesma fonte que forneceu informações e revelou detalhes sobre Dead Rising 3 em 2011, mais de um ano antes de a Microsoft revelar o jogo na E3.
Isabela Keyes, uma sobrevivente de Dead Rising vai voltar em Dead Rising 3. Nós a vimos brevemente em Dead Rising 2: Case West em que ela está trabalhando em uma cura para o epidemia zumbi dentro da Phenotrans. Isabela ficou presa dentro de um laboratório há anos e ela é finalmente libertada quando um surto de zumbis se espalha em Los Perdidos. Isabela escapa e está à procura de um elemento que falta para a cura: O sangue do paciente zero.
Chuck Greene, de Dead Rising 2 também vai fazer uma aparição em Dead Rising 3. Mas, não espere que a história seja sobre Chuck. Nick Ramos, um mecânico, é o personagem principal. Diego é um dos amigos mais próximos de Nick. Os dois personagens cresceram juntos e, posteriormente, Diego ingressou no exército. No entanto, Diego lutou durante sob seu comando, principalmente devido a algo que aconteceu em Dead Rising 1 ...